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Enfermedad de Alzheimer

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Author:    Donna Thomas (RN, MSN, BSHEd)

Objectives

Al completar el curso, el estudiante podrá:

  1. Identificar los síntomas de la Enfermedad de Alzheimer (AD).
  2. Discutir el progreso de AD.
  3. Discutir el papel que desempeña la genética en AD.
  4. Discutir las opciones de tratamiento.

ETIOLOGIA Y PROGRESO

      La enfermedad de Alzheimer (AD) es la causa más comun de demencia entre las personas mayores de 65 años.1 Es un problema de salud muy grande en los Estados Unidos por el enorme impacto en individuos, familias, el sistema de salud y la sociedad. Los síntomas de AD usualmente aparecen luego de los 60 años. Los pacientes de AD usualmente viven de 8-10 años luego de haber sido diagnosticados; sin embargo; la enfermedad puede perdurar hasta 20 años.

      AD es un desorden del cerebro relacionado a la edad e irreversible. Ocurre gradualmente y como resultado hay pérdida de la memoria, disminución en la habilidad para pensar y cambios en la personalidad y comportamiento. La AD avanza progresivamente, desde pequeños incidentes de olvido hasta pérdida severa de la función mental. El curso de esta enfermedad y el promedio de disminución varía de persona a persona.

      Aunque el riesgo de dessarrollar AD aumenta con la edad, los síntomas de AD y demencia no son parte del proceso normal de envejecimiento. AD y otros desórdenes de demencia son causados por enfermedades que afectan al cerebro. En la ausencia de enfermedad, el cerebro humano a menudo puede funcionar bien hasta la décima década de vida. En el envejecimiento normal, las células nerviosas en el cerebro no se pierden en grandes cantidades. Al contrario, AD causa que muchas células nerviosas dejen de funcionar, pierdan conección con otras células nerviosas y mueran.

      Primeramente, AD destruye neuronas en las partes del cerebro que controlan la memoria, incluyendo el hipocampo y estructuras relacionadas. El hipocampo es una estructura profunda en el cerebro que ayuda a descifrar las memorias a corto plazo. A medida que las células nerviosas en el hipocampo dejan de trabajar apropiadamente, la memoria falla a corto plazo. La habilidad de las personas para realizar tareas fáciles y familiares comienza a disminuir. El pensamiento es menos claro y se confunde fácilmente.

      A medida que progresa, AD ataca la corteza cerebral, particularmente las áreas responsables por el lenguaje y razonamiento. Se pierden habilidades del lenguaje y cambia la habilidad de establecer juicio. Puede que ocurran cambios en la personalidad y arranques emocionales. Comportamiento perturbador, como deambular y agitacion, comienzan a ocurrir y se hacen mas frecuentes a medida que la enfermedad continúa su curso.

      Eventualmente otras áreas del cerebro son envueltos. Estas regiones del cerebro se atrofian (se encogen y pierden función). Eventualmente, la persona pierde la habilidad de funcionar por sí misma y comienza a depender completamente de otros para las actividades del diario vivir. Se hace dependiente de una cama, incontinente, totalmente desprovisto sin responder al mundo que lo rodea.

      Finalmente, la enfermedad debilita tanto que los pacientes dependientes de una cama son susceptibles al desarrollo de otras enfermedades e infecciones. Las victimas de AD usualmente mueren de pulmonía.1

PREVALENCIA

Actualmente, los estimados muestran que hasta 4 millones de personas tienen AD. La prevalencia se duplica cada 5 años luego de los 65. También se estima que 360,000 nuevos casos ocurrirán cada año y este número seguirá aumentando a medida que la población, envejece.2 Estos números son significativos ahora y lo serán aún más en el futuro, a medida que las expectativas de vida aumentan.

      Se estima que 35 millones de personas son 65 o mayores. Esto es 13% de la población total de los Estados Unidos. De acuerdo a la oficina del Censo en los Estados Unidos, este porcentaje se acelerará rápidamente para el 2011, cuando el primer “baby boomer” alcance los 65. Para el 2050 el número de estadounidenses de 65 años o mayores se habrá duplicado a 70 millones de personas.1

      Aproximadamente 4 millones de estadounidenses tienen 85 años o mayores. En muchos países industrializados, este grupo es uno de los segmentos de más rápido crecimiento en la población. La oficina del Censo estima que este grupo llegará cerca de los 19 millones para el año 2050. Algunos expertos sugieren que el numero podría ser aun mayor. Esta tendencia es aparente en todo el mundo. A medida que más y más personas viven más, el numero de personas afectadas por enfermedades relacionadas con la edad seguirá en aumento. Un estudio mostró que cerca de la mitad de las personas de 85 o mayores, tienen alguna forma de demencia.9

DIFERENCIAS BASADAS EN RAZAS Y GRUPOS ÉTNICOS

      Determinar posibles diferencias en el riesgo de AD, incidencia y prevalencia entre los varios grupos raciales y étnicos es un asunto primordial. Es importante estudiar estas diferencias debido a varias razones. Una de estas es que el porcentaje de no-caucásicos de la población anciana en los Estados Unidos esta creciendo rápidamente. Para el año 2050, el porcentaje de la población mayor de 65, no caucásica, habrá aumentado de 16 a 34%.

      Otra razon es que las variaciones en prevalencia pueden darnos importantes conociminetos en cuanto a los diferentes papeles que juegan factores particulares del ambiente y genéticos en el desarrollo de AD. Estudios recientes han demostrado que los Afro-Americanos e Hispano-Americanos podrían tener un riesgo mayor de AD que los caucasico.6 Sin embargo, otros estudios han encontrado resultados conflictivos.5

      Muchos factores pueden ser responsables por las diferencias en estos estimados. Estas poblaciónes varían en muchos aspectos aparte del racial y étnico. Diferencias en el estado socioeconómico, cuidado de salud, educación, eventos ocurridos antes de nacer (prenatal) o cerca del nacimiento (perinatal) y el historial de vida pueden influenciar el riesgo eventual de AD. Aun las formas en que los estudios diagnósticos que miden lenguaje, memoria y la función cognocitiva, estan construidos y aplicados, puede causar que personas sean diagnosticadas con AD si su nivel de educacion o asimilación cultural les da resultados bajos en las pruebas que aquillas personas con un nivel educacional más elevado y que estan más asimilados culturalmente.1

IMPACTO ECONOMICO

      AD es una carga económica muy pesada. Un estudio estimo que el costo anual de cuidar a una persona con AD es $18,408, por un paciente con AD leve, $30,096 con AD moderada, y $36,132 por un paciente con AD severa.4 El costo anual, nacional, directo el indirecto de cuidar a pacientes con AD es estimado tal alto como 10 billones.7

      Un poco más de la mitad de los pacientes con AD reciben cuidado en su hogar, mientras los demás son cuidados en una variedad de facilidades de salud. Los que los cuidan usualmente son familiares, amigos y la mayoría son mujeres. A través de los años de cuidar por personas con AD, los familiares y amigos experimentan ansiedad emocional, física, y financiera. Ellos observan a sus seres queridos tornarse más y más olvidadizos, frustrados y confusos. Eventualmente la persona con AD puede que no reconozca aun a sus familiares o amigos más cercanos y queridos. Los que los cuidan tienen que balancear cudado de niños, trabajos y otras responsabilidades al cuidar a un familiar con AD. A medida que la enfermedad corre su curso y las habilidades de la persona con AD sisminuyen los familiares confrontan decisiones dificiles acerca del cudado a largo plazo. Frecuentemente no tienen otra alternativa, excepto llevar a su familiar a un hogar de ancianos.

DIAGNOSTICO

Actualmente, quienes proveen cuidado clínico, usan una variedad de herraminetas para diagnosticar AD. El término “posible AD” es usado cuando la demencia también puede ser causada por otra condición como un derrame. El término “AD probable” es usado cuando no se puede encontrar otra causa para la demencia. Estas herrmaintas incluyen un historial del paciente; examen físico; pruebas que miden la memoria, habilidades del lenguaje y habilidades relacionadas al funcionamiento del cerebro; y las características clínicas y de comportamiento comunes de la enfermedad. Escáner del cerebro puede usarse para descartar la presencia de derrames o tumores.

      El proceso de diagnóstico es crucial, no sólo para identificar AD de forma precisa, sino también para descartar otras condiciones que pueden esta causando problemas cognocitivos o demencia, como un derrame, la enfermedad de Parkinson, o dósis inapropiadas de medicamentos. Mientras más pronto se realice un diagnóstico clínico preciso de AD, mayores la posibilidades de poder manejar los síntomas. Un diagnóstico preciso de AD temprano es especialmente importante para los pacientes y familiares, porque les ayuda a planificar para el futuro y buscar opciones para el cuidado, mientras el paciente puede todavía tomar parte en la toma de decisiones.

      En el cerebro hay dos estructuras anormales que son marcas clásicas de AD. Estas son placas amiloides y enrredos neurofibrilares. En este momento, AD puede ser diagnosticada de forma concluyente sólo al examinar el cerebro a través de una autopsia para determinar si los niveles de placas y enrredos en ciertas regiones del cerebro son características de AD.

Placas Amiloides

      En AD, las placas amiloides se desarrollan primero en áreas del cerebro usadas para la memoria y otras funciones cognocitivas. Estas consisten en su mayoría de largos despósitos insolubles de beta-amiloides. Esta es un fragmento de proteína sacado de otra más grande, llamada proteína precursora amiloide (APP). Las placas estan entremezcladas con porciones de neuronas y con células no-nerviosas como Microglias. Las Microglias son células que rodean y digieren células dañadas o substancias extrañas que causan inflamación. Las placas también están entrelazadas con astrocitos. Los astrocitos son células gliales que sirven para sostener y alimentar a las neuronas.

      Las placas se encuentran entre los espacios de las células nerviosas del cerebro. Se desconoce si las placas amiloides causan AD o si son producto del proceso de AD. Hay evidencia de que los depósitos amiloides pueden ser un proceso central en la enfermedad. Se sable que cambios en la estructura de la proteína de APP pueden causar AD, como se ha visto en una forma hereditaria de AD , la que es causada por mutaciones en el gen que contiene las instrucciones para hacer la proteína de APP.1

Enrredos Neurofibrilares

      La segunda estructura anormal en AD, son colecciones anormales o trenzas dobladas encontradas dentro de las células nerviosas, llamadas enrredos neurofibrilares. El mayor componente de estos enrredos es una forma de la proteína llamada Tau. En el sistema nervioso central, las proteínas Tau son mejor conocidas por su abilidad de combinarse y ayudar a estabilizar los microtúbulos. Los microtúbulos son uno de los constituyentes de la estructura de soporte interna de la célula o esqueleto.

      En neuronas saludables, los microtúbulos forman una estructura como los rieles del tren, las que guían los nutrientes y moléculas de los cuerpos de las células hasta el final del axon. Normalmente Tau mantiene juntas las conecciones de rieles o las piezas conectoras de los microtúbulos. En AD, Tau es cambiado químicamente y este Tau alterado se dobla en pares de filamentos en forma de hélice. En otras palabras, dos trenzas de Tau se envuelven entre sí.

      Estos filamentos se acumulan para formar enrredos neurofibrilares. Cuando esto ocurre, el Tau ya no puede sostener las rieles del tren juntas y los microtúbulos se deshacen. Esto colapsa el sistema de transporte. Primeramente puede resultar en malfuncionamiento en la comunicación entre las células nerviosas. Luego, puede conducir a la muerte de las neuronas, lo que contribuye al desarrollo de la demencia.

TRATAMIENTO

Para aquellos que ya sufren de los efectos de AD, la necesidad más inmediata es la de tratamientos que controlen los síntomas. Estos síntomas incluyen la pérdida cognocitiva, así como problemas en el comportamiento, agresión verbal y física, agitación, deambular, depresión, disturbios del sueño y delirios. Tres medicamentos han sido aprobados para AD por la Administración de Alimentos y Drogas (FDA). Estos son tacrine (Cognex), donepezil hydrochloride (Aricept) y rivastigmine (Exelon).

Estos tres medicamentos actuán al inhibir la acetylcholinesterasa, una enzima que normalmente rompe la acetilcolina, un neurotransmisor clave envuelto en la función cognocitiva. Este neurotransmisor es producido por un grupo de neuronas cuya función es gradualmente perdida en AD.

El medicamento usado mas comunmente para tratar la AD leve y moderada es Aricept. Cognex y Aricept no detienen o revierten el progreso de AD. Aun más, aparentan ayudar sólo algunos pacientes con AD por un período de tiempo de meses hasta alrededor de dos años. Por lo que su uso es limitado.

Revastigmine (Exelon) también es utilizado para el tratamiento de AD leve o moderada. Mejora la habilidad del paciente para realizar las actividades del diario vivir, como vestirse y comer. Los pacientes también tienen pocos o menos severos, síntomas de comportamiento como delirios y agitación, y muestra mejoras en las funciones conocitivas como pensar, memoria y el habla. Sin embargo, al igual que las otras dos drogas, Exelon no detiene o revierte AD. Los cientificos tienen esperanza de desarrollar drogas que ataquen los procesos fundamentales de AD, para prevenir que etos progresen a un estado donde pueden dañar la funcion cognocitiva y la calidad de vida.

CAUSAS

      Algunas enfermedades como la tuberculósis, tienen causas bien claras. Otras, como la diabétes o artrítis, resultan de muchos factores inter-relacionados, incluyendo factores genéticos y ambientales. La AD se encuentra en este último grupo de enfermedades.

      Los científicos todavía no comprenden plenamente lo que causa AD, pero es claro que AD se desarrolla como resultado de una cascada de eventos complejos dentro del cerebro en un período de muchos años. La enfermedad puede ser precipitada por cualquier número de pequeños cambios en esta cascada, probablemente como resultado de la interracción de diferentes factores genéticos y no-genéticos en diferentes individuos.

FACTORES GENETICOS

      Hay dos tipos de enfermedad de Alzheimer, AD familiar (FAD) que sigue cierto patrón hereditario. La AD esporádica no tiene ningún patrón hereditario obvio. Debido a las diferncias en edades cuando comienza, la AD se describe como de ocurrencia temprana cuando ocurre en personas menores de 65 o de ocurrencia tardía cuando ocurre luego de los 65. La AD de ocurrencia temprana es rara (alrededor de 5-10% del los casos) y generalmente afecta a personas de 30-60 años. Algunas formas de AD de ocurrencia temprana son hereditarias y corre en familias. La AD de ocurrencia temprana a menudo también progresa más rapido que la forma más común, la de ocurrencia tardia.

      Todas las FAD conocidas hasta ahora tienen una ocurrencia temprana. Alrededor de 50% de los casos de FAD, se conoce ahora que son causados por defectos en tres genes localizados en tres diferentes cromosomas. Algunas familias tienen mutaciones en el gen de APP, localizado en el cromosoma 21. Esto causa que se produzca una proteína de APP anormal. Otras tienen mutaciones en un gen llamado presenilina 1, localizado en el cromosoma 14. Esto causa que se produzca una proteína de presenilina 1 anormal. Todavía hay otras con mutaciones en un gen bien similar llamado presenilina 2, localizado en el cromosoma 1, lo que causa que se produzca una proteína de presenilina 2 anormal.

      Una persona inevitablemente desarrollará AD de ocurrencia temprana aún si una de estas mutaciones está presente en solo una de las dos copias de un gen heredado de los padres. Esto es llamado herencia autosomal dominante. Sin embargo, el número total conocido de estos casos es pequeño, entre 100-200 en el mundo entero. No hay todavía alguna evidencia de que estas mutaciones jueguen un gran papel en la forma más común, la forma esporádica o no-familiar de AD de ocurrencia tardia.1 La investigación está trabajando para revelar la función normal de APP y presenilinas y para determinar como las mutaciones de éstos genes causan la ocurrencia de FAD.

      Aunque no hay evidencia que la herencia autosomal dominante de genes mutantes causa la AD de ocurrencia tardía, la genética aparenta jugar un papel en el desarrollo de esta forma más común de AD. Los investigadores encontraron un riesgo aumentado para la AD de ocurrencia tardía con la herencia de uno o dos copias de la apolipoproteína Eepsilon4 (APOEe4) alelo en el cromosoma 19.8

      No es seguro de que alguien desarrollará AD si hereda uno o dos alelos de APOEe4. A diferencia de la ocurrencia temprana de FAD, la que es causada por mutaciones genéticas específicas, una persona puede tener una o dos alelos de APOEe4 y aún no tener la enfermedad y una persona que desarrolla AD puede que no tenga ningún alelo APOEe4. APOEe4 aumenta el riesgo de desarrollar AD, pero no causa la enfermedad. La manera en que la APOEe4 aumenta la probabilidad de desarrollar AD es desconocida. Sin embargo, un posible mecanismo es que facilita la acumulación de beta-amiloides en placas y esto contribuye a disminuir la edad en la ocurrencia de AD. Otras teorías envuelven interacciones con los niveles de colesterol y los efectos en la muerte de la célula nerviosa que son independientes de los efectos en la acumulación de placas.

      La investigación sugiere fuertemente que hay genes con factor de riesgo adicional para la ocurrencia tardía de AD. Con un mejor entendimiento de la genética de AD, los investigadores seguirán buscando claves de cual estructura proteínica precipita la iniciación del proceso de la enfermedad, qué mecanismos causan AD y cuál es la secuencia de los eventos. Una vez ellos entiendan estos, pueden buscar nuevas formas de diagnosticar, tratar, o aún prevenir AD.

EL IMPACTO DE LA EDAD

Envejecer es el factor de riesgo mayor de AD. Durante el curso del envejecimiento normal, el cerebro pasa por un número de cambios:1

  • Algunas neuronas en partes del cerebro mueren, aunque muchas neuronas importante para el aprendizaje no mueren.
  • Algunas neuronas y sus procesos se encogen y no funcionan tan bien, especialmente neuronas en áreas importantes para el aprendizaje, memoria, planificar, y otras complejas actividades mentales.
  • Enrredos se desarrollan en las neuronas y se desarrollan placas en las áreas circundantes, en particular regiones del cerebro.
  • La mitocondria en las células se vuelve más susceptible al daño (la mitocondria son pequeños organelos dentro de la célula que rompen la glucosa para librar energía, la que entonces es usada por la célula para llevar a cabo sus funciones).
  • Aumenta la inflamación.
  • Aumenta el estrés oxidativo.

      En personas ancianas saludables, el impacto de estos cambios pueden ser modestos, en varios grados de declinación en la memoria relacionadas con la edad. En personas que desarrollan AD algunos de estos cambios son mucho más extremos y tienen consecuencias devastadoras.

      La investigación está enfocándose en los procesos envueltos en el proceso normal de envejecimiento del cerebro con la esperanza de aprender más acerca de ellos y las diferencias entre el envejecimiento normal del cerbro y AD. Por ejemplo, los científicos están estudiando intensamente el aumento en el estrés oxidativo que ocurre en el cerebro envejecido cuando la mitocondria en las células se vuelve mas susceptible al daño. Durante el metabolismo normal, el cuerpo produce un tipo de molécula llamada radical libre.

      Los radicales libres pueden ayudar a las células en diferentes maneras, como combatir la infección. Sin embargo, los radicales libres son altamente reactivos y la producción de muchos de éstos es llamada estrés oxidativo, el cual puede dañar a las células, resultando en el daño de la célula y muerte, se cree que es un causante mayor del proceso de envejecer.

      Casi siempre AD se desarrolla en personas ancianas, quienes usualmente tienen otras condiciones, como enfermedades del corazón y alta presión sanguinea. Debido a ésto, los investigadores están interesados en si estas condiciones juegan algún papel en el desarrollo de AD. Por ejemplo, enfermedades cerebro-vosculares es la segunda causa más común de demencia y hay algunas evidencias de que los infartos cerebrales (strokes) y AD posiblemente estén relacionados. Un infarto cerebral es un área de daño en el tejido del cerebro que usualmente ocurre cuando el suplido sanguineo al área es interrumpido. Esta interrupción priva a las neuronas del oxígeno y glucosa esencial y causa que circuitos vitales mueran. Infartos mayores tienen consecuenceás obvias, pero los pequeños pueden ocurrir sin ser detectados clinicamente.

      Otro factor del estilo de vida que puede ser importante son los niveles de colesterol. La investigación presenta que niveles altos de colesterol en la sangre pueden aumentar el promedio de deposición de placas en razas especiales de ratones creados de forma transgenica o genéticamente.1

      Es claro que hay paralelos entre AD y otros desórdenes neurodegenerativos progresivos que causan demencia, incluyendo enfermedades “prion”, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. Todas estas condiciones envuelven depósitos de proteínas anormales en el cerebro. Nuevas investigaciones demuestran que éstas enfermedades tienen un número importante de caracteristicas entrelazadas.

INVESTIGACION

      Los centíficos están trabajando para mejorar la habilidad de los trabajadores clínicos para diagnosticar AD con precisión aún más temprano. La investigación también está proveyendo importantes descubrimientos en los cambios tempranos que ocurren en el cerebro de un paciente de AD, antes que un diagnóstico clínico pueda ser hecho. Esto ayudara a los centíficos a determinar la historia natural de AD y entender las formas en que AD difiere de el envejecimiento normal y otras demencias. Los investigadores esperan señalar cambios tempranos que pueden ser blancos para la terapia con drogas.

      Un área con investigación bien activa es impedimento cognocitivo leve (MCI). Individuos que tienen un problema de memoria pero que no llenan los criterios clínicos generalmente aceptados para AD son considerados que tienen MCI con pérdida de la memoria. Ellos están siendo un grupo importante de estudio para los investigadores de AD porque cerca del 40% de ellos desarrollará AD dentro de 3 años. Algunos, sin embargo, cuya pérdida de la memoria es debido a otras causas, nunca desarrollarán AD. Entender las diferentes características y cursos clínicos de MCI y AD será esencial para ayudar a los trabajadores clínicos para diagnosticar AD temprano y con precisión.

      “Uno de los acontecimientos más importantes en la investigación de la neurociencia durante los últimos 10 años ha sido el refinamiento de técnicas que permiten a los centíficos observar los cambios en estructura y función de un cerebro vivo.”1 Las imágenes de resonancia magnética (MRI) pueden ser usadas para medir el tamaño de varias estructuras en el cerebro. La investigación ha demostrado que AD causa que ciertas estructuras en el cerebro se encojan temprano en la enfermedad. Los centíficos están tratando de encontrar cuán temprano este encogimiento puede ser detectado.

      Otro grupo de técnicas de imagen permite a los centíficos visualizar la actividad e interacciones de regiones particulares en el cerebro. Esto puede ayudar a los centíficos a medir cambios tempranos en la función cerebral o estructura para investigar aquellos individuos que están con riesgo de la enfermedad de Alzheimer, aún antes de que desarrollen los síntomas de la enfermedad. Estas técnicas de imagen incluyen tomografía de emisión positrónica (PET) y tomografía computarizada de emision sencilla fotónica. Aunque esta variedad de técnicas de imagen se usan todavia primariamente como herramientas de investigación, ellos sostienen una gran promesa, junto con otras medidas de diagnóstico, para la identificación temprana de personas con riesgo de desarrollar AD.

      La investigación ha hecho avances en definir personas con riesgo a desarrollar AD. Hay una aumentada habilidad para entender los primeros signos patológicos y clínicos de AD. Métodos han sido identificados para proveer cuidado de calidad a pacientes de AD, reducir la carga del proveedor de cuidado, y reducir la necesidad institucionalización. Sin embargo, se necesita mucha investigación antes que una cura pueda ser encontrada.

REFERENCIAS

1. http://www.alzzheimers.org, National Institute on Aging, National Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, National Institute on Aging, NIH Publication No. 00-4859, November, 2001

2. Brookmeyer, R.; Gray, S.; Kawas, C.(1998). Projections of Alzheimer’s Disease in the United States and the Public Health Impact of Delaying Disease Onset. American Journal of Public Health, 88(9), 1337-1342. PMID: 9736873

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Previously Reported. JAMA, 262(18), 2551-2556. PMID: 2810583

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